Роль и возможности регенеративной терапии с применением биорегенерантов «Сферо®ДЕНТ» при хронических заболеваниях пародонта

ВВЕДЕНИЕ

Хроническими заболеваниями пародонта страдает большинство взрослого населения. Применяемые способы терапии включают удаление микробной биопленки путем профессиональной чистки, мероприятия по улучшению гигиены полости рта, назначение противовоспалительной системной и/или локальной лекарственной терапии. Большинство пациентов в дальнейшем нуждаются в хирургическом, ортодонтическом лечении, ортопедической реабилитации. Однако к моменту достижения стойкой ремиссии ткани пародонта, цемент, волокна периодонтальной связки и альвеолярная кость подвергаются необратимым деструктивным изменениям. Регенерация этих трех типов ткани остается серьезной проблемой. Приведен клинический случай лечения хронического генерализованного пародонтита, в ходе которого после разрешения воспалительной реакции в тканях пародонта проведен курс регенеративной терапии инъекционными препаратами «Сферо®ДЕНТ» на основе гидролизата коллагена, позволивший не только улучшить трофику тканей, но и подготовить их к дальнейшему ортодонтическому лечению.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРОДОНТА: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА

Большинство заболеваний пародонта связаны с развитием воспалительного процесса, инициируемого анаэробными бактериями, которые вызывают иммунный ответ хозяина через сложные молекулярные пути с участием провоспалительных медиаторов (цитокинов, факторов роста, металлопротеаз и их ингибиторов). Клиническими признаками реализации данного патологического каскада становятся:

• над- и поддесневые мягкие и твердые назуб-ные отложения;
•  воспаление десен в виде гиперемии, отека, кровоточивости;
• увеличение глубины пародонтальных карма-нов и появление в них экссудата, в том числе гнойного;
• патологическая подвижность зубов, деформа-ция их рядов и формирование супраконтактов.

Специфическими мишенями патологического процесса становятся цемент, периодонтальные связки, внеклеточный матрикс десен, костная ткань зубных альвеол, которые подвергаются дистрофии, затем дезорганизации и резорбции.

В норме пародонт как комплекс тканей десны имеет бледно-розовый цвет и в редких случаях может включать очаги пигментации [1]. Он плотно прилегает к подлежащим тканям, в том числе к зубам. Край десны располагается на цементно-эмалевой границе, имеет фестончатую конфигурацию с наивысшей точкой в межзубных промежутках (так называемый межзубный сосочек) и с нижней точкой в щечной и язычной областях. В месте примыкания к зубу присутствует десневая щель, глубина которой не превышает 1–3 мм. Ее содержимое – небольшое количество интерстициальной жидкости, при этом боковая ее стенка представляет собой свободный десневой край [2].

Общая распространенность заболеваний пародонта у лиц старше 40 лет достигает 98%.

Основными этиологическими факторами повреждения пародонта являются опосредованные хозяином воспалительные и иммунные реакции в ответ на накопление микробного налета и его диффундирующих ферментов, образ жизни (вредные привычки, особенности диеты) [3, 4] и системные заболевания (сахарный диабет, атеросклероз, остеопороз) [5].

Стандартные подходы в диагностике заболеваний пародонта включают определение степени патологической подвижности зубов, исследование пародонтальных карманов  с помощью зонда, расчет индекса гигиены полости рта и лучевые методы (ортопантомографию, радиовизиографию). В ряде случаев целесообразно провести цитологическое и/или микробиологическое исследование содержимого пародонтальных карманов [6].

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА

Основные приемы стандартного лечения пародонтита – ликвидация микробной биопленки путем профессиональной чистки зубов, мероприятия по улучшению гигиены полости рта, противовоспалительная системная и/или локальная лекарственная терапия [7]. Позже, как правило, необходимы хирургическое или ортодонтическое лечение, ортопедическая реабилитация, направленные на восстановление структуры и функции зубочелюстной системы. К сожалению, к моменту достижения стойкой ремиссии ткани пародонта нередко подвергаются необратимым деструктивным изменениям, и их регенерация представляет собой серьезную проблему, которая до сегодняшнего дня до конца не решена.

Для стимуляции процессов остеогенеза применяют костную ткань [8], каркасы [9], стволовые клетки [10] и факторы роста. Для васкуляризации и регенерации пародонта и периодонтальной связки многообещающие результаты демонстрируют индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки [11], эндотелиальные клетки пупочной вены человека, перициты, стволовые клетки жировой ткани [12]. Последние могут быть применены как в виде монолечения, так и в составе ткане-инженерных конструкций на основе какого-либо гидрогеля, каркаса из коллагена, хитозана, полимолочной кислоты. Для регенерации цемента были изучены фактора роста, выделенные собственно из цемента, белка прикрепления цемента и белка цемента-1 [13].

В последнее время большое внимание стоматологов привлекает пародонтотерапия с использованием излучения лазера – так называемая пародонтальная фототерапия. Важно отметить, что, поскольку лазерное облучение может способствовать пролиферации эндотелиальных клеток сосудов и дифференцировке остеобластов, клеток периодонтальной связки и цементобластов, пародонтальная фототерапия может быть рассмотрена в качестве вспомогательной регенеративной терапии тканей пародонта [14].

ПРЕПАРАТЫ «СФЕРО®ДЕНТ» ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПАРОДОНТА

Поскольку инъекционные имплантируемые гели «Сферо®ГЕЛЬ» производства АО «БИОМИР сервис» (относящиеся к классу биомиметиков внеклеточного матрикса с хорошей биосовместимостью и высокими биостимулирующими свойствами [15]) зарекомендовали себя в медицине, в частности в косметологии, как способные запустить механизмы физиологической регенерации собственных тканей организма, было предложено исследовать возможности препаратов «Сферо®ДЕНТ» («Сферо®ГЕЛЬ» для стоматологии) в регенерации внеклеточного матрикса десен, подвергающегося дистрофии.

Приводим клинический случай регенеративной терапии у пациентки с хроническим пародонтитом, результаты которой позволили подготовить пораженные ткани к ортодонтическому лечению.

Пациентка М., 36 лет. Обратилась с жалобами на кровоточивость и болезненные ощущения при чистке зубов, чувство дискомфорта при смыкании зубов и искривление передней группы зубов на нижней челюсти.

Из анамнеза: впервые обратила внимание на появление отдельных симптомов 6 лет назад. За стоматологической помощью в поликлинику по месту жительства обращалась периодически для осмотра и профессиональной гигиены полости рта. Мероприятия по уходу осуществляет регулярно дома с применением зубной щетки и паст различных производителей. За последние 2 года отметила нарастание симптоматики. Хронические сопутствующие заболевания отрицает.

При осмотре признаки нарушения открывания рта и артикуляции не выявлены. Красная кайма губ не изменена. Лимфатические узлы головы и шеи не увеличены, болезненности в зонах их пальпации нет. Слизистая оболочка губ, щек, твердого и мягкого нёба неравномерного бледно-розового цвета с незначительным отеком, влажная. Прикрепление уздечек губ и языка низкое. Тяжи слизистой оболочки преддверия рта в норме. Десны переднего края фронтальной группы зубов верхней и нижней челюсти гиперемированы, отечные. При надавливании в области десневой борозды фронтальной группы зубов на обеих челюстях обнаружены признаки контактной кровоточивости, появляющиеся через несколько секунд. Индекс кровоточивости Мюллеманна (в модификации Коуэлла) – 2. Целостность эпителиального прикрепления нарушена. Содержимое пародонтальных карманов 12, 22, 33, 43, 42, 41, 32-го зубов серозное; 31-го зуба – экссудативно-гнойное. Глубина пародонтальных карманов в области 15, 13, 12, 21, 22, 23-го зубов около 4 мм; в области 11, 31, 42, 26-го зубов – около 6 мм. Множественные признаки рецессии десен в области 12, 11, 21, 22, 32, 31, 42, 42, 14, 24, 26, 34, 44-го зубов величиной до 1,5–2 мм (рис. 1а). Язык розового цвета, с желто-белым налетом по спинке и у корня.

На момент осмотра признаки кариозного поражения зубов не выявлены. Пломбы на 16, 37, 14, 15, 36, 46-м зубах не нарушены. Патологическая подвижность 31, 42-го зубов по шкале Миллера в модификации Флезара – 2-го класса. Выявлены фуркационные дефекты в области 26, 46, 31-го зубов. Прикус ортогнатический. Признаки скученного положения резцов обеих челюстей. Супраконтакты зафиксированы в области 13, 14, 33, 43, 26, 37-го зубов, что соответствует 3-му классу по Дженкельсону. Мягкие и твердые над- и поддесневые зубные отложения – в области 34–44-го зубов. Индекс Силнес – Лоэ –1.

Для уточнения диагноза и составления плана лечения проведено рентгенологическое исследование – ортопантомография (ОПТГ), – результаты которого показали снижение высоты межальвеолярной перегородки от 1/3 до 1/2 длины корня, признаки вертикальной резорбции и деструкции кортикальной пластины за счет выраженных явлений остеопороза – повышения рентгенопрозрачности кости, смазанности структуры костных трабекул, наличия костных карманов (ниш остеорезорбции). Рисунок зоны остеопорозного поражения без резких границ переходит в нормальную кость. Тип костной ткани – D2 (Lekholm et Zalb, 1985) (рис. 2а).

Лечение

Учитывая признаки хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести, на первом этапе была выполнена профессиональная аппаратная гигиена полости рта с помощью ультразвукового скалера NSK varios 970 в сочетании с ручным кюретажем. Пациентке рекомендованы: тщательное соблюдение гигиены полости рта дважды в день с применением ирригатора; ротовые ванночки с лекарственным веществом из группы нестероидных противовоспалительных средств дважды в день в течение двух недель, для локального нанесения – лечебно-профилактическое средство, содержащее бактериофаги.

На повторном приеме через 14 дней пациентка отметила изменения, оцененные ею как положительные. При осмотре дёсны вдоль переднего края фронтальной группы зубов верхней и нижней челюсти неравномерно розовые. При надавливании в области десневой борозды фронтальной группы зубов на обеих челюстях признаки контактной кровоточивости не выявлены. Индекс кровоточивости Мюллеманна (в модификации Коуэлла) – 0. Целостность эпителиального прикрепления нарушена. Содержимое пародонтальных карманов 12, 22, 33, 43, 42, 41, 31 и 32-го зубов – незначительное серозное. Глубина пародонтальных карманов около 4 мм в области 15, 13, 12, 21, 22 и 23-го зубов; в области 11, 31, 42, 26-го зубов – около 6 мм. Индекс Силнес – Лоэ – 0. Осуществлено шинирование фронтальных зубов нижней челюсти керамической лентой GlasSpan.

К регенеративной терапии композициями «Сферо®ДЕНТ» в вариантах Light и Medium приступили через месяц после шинирования. Общая длительность курса биорегенерации составила 3,5 месяца. На первом и втором приеме с интервалом одна неделя осуществлено инфильтрационное введение препарата «Сферо®ДЕНТ Light» из шприца фирмы-производителя иглой 27 G в 5–6 точек под слизистую оболочку переходных складок десен верхней и нижней челюсти в проекции фронтальной группы зубов в объеме 0,5 мл на точку. На третьем и четвертом приеме, также с интервалом одна неделя

нижней челюсти в объеме 1,0 мл на точку (игла 27 G). В дальнейшем с интервалом 7–9 дней продолжили инфильтрационное введение только «Сферо®ДЕНТ Light»: в 5–6 точек по переходной складке слизистой оболочки десен обеих челюстей в объеме 1,0 мл на точку (игла 27 G).

Через 2,5 месяца от начала регенеративной терапии вместе с качественным изменением состояния слизистой оболочки десны у пациентки отметили значимое увеличение объема десен и сокращение глубины пародонтальных карманов до 2,5 мм, а рецессии зубов 14, 15, 12, 22, 33, 32 и 42-го – до 4,5 мм (рис. 1б). На контрольной ОПТГ высота межальвеолярной перегородки остается прежней. Границы разрушенных альвеолярных краев начинают контурироваться более отчетливо, уменьшаются очаги остеопороза (рис. 2б).

Результаты регенеративной терапии пародонта пациентка оценивает положительно. Наряду с разрешением большей части симптомов отмечает эстетические изменения со стороны мягких тканей полости рта (рис. 1в). На повторной консультации ортодонта после окончания регенеративного лечения пациентке рекомендовано продолжить наблюдение у пародонтолога. При отсутствии признаков обострения хронического пародонтита в течение 6 месяцев будет произведена установка брекетсистемы.

Рис. 1. Динамика состояния слизистой оболочки десен пациентки М. с хроническим генерализованным пародонтитом при регенеративной терапии препаратами «Сферо®ДЕНТ». Вид до начала лечения (а); через 2,5 месяца (б) и по окончании курса терапии (через 3,5 месяца после начала регенеративной терапии)

Рис. 2. ОПТГ пациентки М. с хроническим генерализованным пародонтитом до начала лечения (а); после курса стандартной терапии и 2,5 месяцев регенеративной терапии различными формами «Сферо®ДЕНТ»

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования последних лет позволили иначе взглянуть на патогенез заболеваний пародонта, причины разрушения связочного аппарата зубов и костной ткани альвеолярного отростка.

Бактерии в полости рта организованы в структуры, известные как биопленки, представляющие собой сложную защитную систему, погруженную во внеклеточный матрикс [16]. В зависимости от воздействия внутренних и внешних факторов микробиом полости рта постоянно эволюционирует, благодаря чему происходят дифференцировка и созревание клеток слизистой оболочки хозяина, развитие его иммунной системы и защита от инвазии и роста чужеродных и потенциально вредных микроорганизмов [17]. В микробиоме ротовой полости здорового человека преобладают бактерии Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes, Fusobacteria и Spirochaetes, а также некоторые грибы, включая Candida, Cryptococcus, Fusarium, Aspergillus и др. [18]. Тем не менее изменения в микробном разнообразии между здоровым и патологически измененным пародонтом остаются спорными [19].

Заболевания пародонта связаны с некоторыми особенностями иммуновоспалительного ответа хозяина, который сначала характеризуется физиологической реакцией острого воспаления (гингивитом), поддерживаемой клетками врожденной иммунной системы, включая резидентные клетки (эпителиальные клетки и фибробласты), фагоцитирующие клетки (макрофаги и нейтрофилы), белки комплемента и нейропептиды. В этой фазе цитокины, продуцируемые популяцией резидентных клеток, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1β и интерлейкин-6, выполняют основную функцию, стимулируя миграцию клеток к очагам инфекции и усиливая экспрессию молекул адгезии нейтрофилов на внутренней поверхности сосудов и увеличение синтеза других провоспалительных цитокинов [20].

Устранение зубных наложений приводит к прогрессирующему разрешению воспаления и восстановлению индивидуального гомеостаза ротовой полости. Их наличие приводит к активации приобретенного иммунитета. Это событие происходит путем процессинга и презентации антигенов лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками и регулируется цитокинами адаптивного иммунитета, включая интерферон-γ, интерлейкин-2, интерлейкин-4. Прогрессирующая деструкция тканей пародонта приводит к резорбции костной ткани и деградации внеклеточного матрикса – основы связочного аппарата зуба. Резорбция кости возникает в результате смещения баланса между остеогенезом и остеокластогенезом в пользу второго.

Деградация внеклеточного матрикса происходит из-за активации ферментов, известных как матриксные металлопротеиназы (ММП). Они обычно характеризуются низким уровнем экспрессии в здоровых тканях пародонта, а при пародонтите осуществляют деградацию десны и периодонтальной связки [21]. Примечательно, что только активные формы этих ферментов способны действовать деструктивно [22]. Специфическая терапия, направленная на ингибирование активности металлопротеаз, может стать потенциальной терапевтической стратегией при лечении пародонтита или устранении его последствий. Это в дополнение к стандартным методам лечения, несомненно, сможет улучшить результаты и прогноз заболевания.

Перспективным направлением для стимуляции регенерации тканей является применение многокомпонентных биополимерных миметиков внеклеточного матрикса. К ним относится «Сферо®ДЕНТ» – биополимерный микрогетерогенный коллагенсодержащий гидрогель [23].

Применение препаратов «Сферо®ДЕНТ» способствует васкуляризации тканей в области дефекта и их восстановлению без образования грубой волокнистой ткани (рубца) [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рассматриваемом клиническом случае у пациентки М. в целях неспецифического ингибирования активности металлопротеаз и регенеративного восстановления тканей пародонта были применены различные формы гетерогенного микроструктурированного гидрогеля на основе гидролизата коллагена «Сферо®ДЕНТ» («Сферо®ГЕЛЬ» для стоматологии). Это позволило создать условия для направленной регенерации мягких и опорных тканей десен, улучшить трофические процессы, что положительно было оценено как пациенткой, так и лечащим врачом.

И. Егиазарова, кандидат медицинских наук, врач-стоматолог, пародонтолог, хирург клиники «Май»,
Москва, Россия

ЛИТЕРАТУРА

1. Lindhe J, Karring T, Lang N, eds. Clinical periodontology andimplant dentistry. 4th edn. – Munskgaard: Blackwell, 2003:3–48.
2. Brill N, Krasse B. The passage of tissue fluid into the clinicallyhealthy gingival pocket. // Acta Odont Scand, 1958;16:233–24.
3. Chapple ILC, Bouchard P, Cagetti MG, et al. Interaction of lifestyle, behaviour or systemic diseases with dental caries and periodontal diseases: Consensus report of group 2 of the joint EFP/ORCA workshop on the boundaries between caries and periodontal diseases. // J Clin Periodontol, 2017;44(Suppl. S18):S39–S51.
4. Popa GV, Costache A, Badea O, et al. Histopathological and immunohistochemical study of periodontal changes in chronic smokers. // Romanian J Morphol Embryol, 2021;62:209–217.
5. Kuo L-C, Polson AM, Kang T. Associations between periodontal diseases and systemic diseases: A review of the inter-relationships and interactions with diabetes, respiratory diseases, cardiovascular diseases and osteoporosis. // Public Health, 2008;122:17–433.
6. Светлакова ЕН, Семенцова ЕА, Полушина ЛГ и др. К вопросу диагностики пародонтита: существующие возможности и клинические потребности. // Здоровье и образование в XXI веке, 2017;(3). https://cyberleninka.ru/article/n/kvoprosu-diagnostiki-parodontita-suschestvuyuschievozmozhnosti-i-klinicheskie-potrebnosti.
7. Клинические рекомендации (протоколы лечения) при диагнозе «пародонтит». Утверждены «Стоматологической ассоциацией России» 23.04.2023 с изменениями и дополнениями на основании Постановления №15 Совета «Стоматологической ассоциации России» от 30.09.2014. https://estomatology.ru/director/protokols/.
8. Anushi M, Suresh K. Periodontal bone regeneration in intrabony defects using osteoconductive bone graft versus combination of osteoconductive and osteostimulative bone graft: A comparative study. // Dent Res J, 2015;12:25–30.
9. Zhou M, Geng Y-M, Li S-Y, et al. Nanocrystalline hydroxyapatite-based scaffold adsorbs and gives sustained release of osteoinductive growth factor and facilitates bone regeneration in mice ectopic model. // J Nanomater, 2019;2019:10.
10. Chen M, Xu Y, Zhang T, et al. Mesenchymal stem cell sheets: A new cell-based strategy for bone repair and regeneration. // Biotechnol Lett, 2019;41:305–318.
11. Zhang C, Hu K, Liu X, et al. Novel hipsc-based tri-culture for pre-vascularization of calcium phosphate scaffold to enhance bone and vessel formation. // Mater Sci Eng C, 2017;79:296–304.
12. Mohammed E, Khalil E, Sabry D. Effect of adiposederived stem cells and their exo as adjunctive therapy to nonsurgical periodontal treatment: A histologic and histomorphometric study in rats. // Biomolecules, 2018;8:167.
13. Arzate H, Zeichner-David M, Mercado-Celis G. Cementum proteins: Role in cementogenesis, biomineralization, periodontium formation and regeneration. // Periodontology-2000, 2015;67:211–233.
14. Севастьянов ВИ, Перова НВ. Биополимерный гетерогенный гидрогель «Сферо®ГЕЛЬ» – инъекционный биодеградируемый имплантат для заместительной и регенеративной медицины. // Практическая медицина, 2014;8(84):120–126.
15. Ohsugi Y, Niimi H, Shimohira T, et al. In Vitro Cytological Responses against Laser Photobiomodulation for Periodontal Regeneration. // Int J Mol Sci, 2020;21:9002.
16. Basavaraju M, Sisnity V, Palaparthy R, et al. Quorum quenching: Signal jamming in dental plaque biofilms. // J Dent Sci, 2016;11:349–352.
17. Nearing JT, DeClercq V, Van Limbergen J, et al. Assessing the Variation within the Oral Microbiome of Healthy Adults. // mSphere, 2020;5:e00451–20.
18. Leonardi R, Almeida LE, Trevilatto P, et al. Occurrence and regional distribution of TRAIL and DR5 on temporomandibular joint discs: Comparison of disc derangement with and without reduction. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2010;109:244–251.
19. Radaic A, Kapila YL. The oralome and its dysbiosis: New insights into oral microbiome-host interactions. // Comput Struct Biotechnol J, 2021;19:1335–1360.
20. Cekici A, Kantarci A, Hasturk H, et al. Inflammatory and immune pathways in the pathogenesis of periodontal disease. // Periodontology-2000, 2014;64:57–80.
21. Checchi V, Maravic T, Bellini P, et al. The Role of Matrix Metalloproteinases in Periodontal Disease. // Int J Environ Res Public Health, 2020;17:4923.
22. Kraft-Neumärker M, Lorenz K, Koch R, et al. Full-mouth profile of active MMP-8 in periodontitis patients. // J Periodontal Res, 2012;47:121–128.
23. Севастьянов В.И., Перова Н.В., Басок Ю.Б., Немец Е.А. Биомиметики внеклеточного матрикса в тканевой инженерии и регенеративной медицине для травматологии и ортопедии. Opinion Leader. 2020; 6(35):36–46.
24. Соловьева ИВ, Перова НВ, Севастьянов ВИ. Возможности применения биополимерного микрогетерогенного коллагенсодержащего геля при травмах и заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Современная медицина. 2016;(2):66-69
25. Pashley D, Tay F, Yiu C, et al. Collagen degradation by host-derived enzymes during aging. // J Dent Res, 2004;83:216–221.